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肺系病的时间节律与择时治疗

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-04-21
中医时间医学起源于 《黄帝内经》 ,即指在中 医理论的指导下,以 “天人相应”的整体观和动 态观为基础,研究人的生命活动与自然界之间周期 性变化规律的学科 。 《黄帝内经》中已有季节节 律、日节律等时间医学相关内容的描述,且中医时 间医学的很多理论的科学性已被现代时间生物学所 证明。近年来随着肺系病的发病率逐年升高,学术 界更关注将中医肺的生理和病理时间节律特点应用 于临床,制定出因时制宜的治疗原则,择时施治, 从而提高肺系病的临床疗效。

1 肺的生理节律

中医学认为,人与自然是统一的整体 , 《灵 枢·岁露》曰 : “人与天地相参也,与日月相应 也” ,指出人与自然关系密切,四时的气候以及环 境的变化影响着人体内的阴阳平衡。肺的生理节律 主要表现在季节节律— — —肺应秋、子午流注理论、 昼夜节律。现代时间生物学研究发现,在哺乳动物 细胞内,以生物钟基因及其蛋白质为中心的起搏器 或振荡器是生物钟系统的重要组成部分。生物钟系 统由输入通路感受外界光、温度等变化,生物钟基 因及其蛋白通过系统转录和翻译产生分子振荡,再 通过输出通路调控生命活动,使得细胞的生理功能 呈现出时间节律的变化 [1 ] 。

1. 1 肺应秋

“肺应秋”理论源于 《黄帝内经》 ,是指肺的 生理活动变化与秋季的气候变化相通应,即肺和秋 季气候具有同步振荡的关系 [2 ] 。人与自然是一个 统一整体,人生活在自然中,人体五脏阴阳属性及 气机调节与五时之气互相通应 。《素问·六节脏象 论》曰 : “肺者,气之本,……通于秋气” ,指出 肺主人体呼吸之气和一身之气,在五行中属金,五 行之金应于四季秋令。肺喜清润的生理特性与秋气 相通应,肺的生理功能与秋气特点相似,并且秋燥 易伤肺,正如 《素问·诊要经络论》所言 : “七 月、八月,阴气始杀,人气在肺” 。 “肺应秋”理 论一方面说明秋季肺气旺盛且肃降功能加强,处主 导地位; 而另一方面也说明秋季肺的护卫肌表和调 节津气的能力下降,容易引起肺系病的发生。现代 医学研究发现,机体免疫力存在秋低春高的节律特 点,褪黑素可能是调节秋冬季节机体和肺局部免疫 力的重要物质之一 [3 -4 ] 。

1. 2 肺的生理节律与子午流注理论的关系 子午流注理论是中医理论体系的重要组成部 分,其源于 《黄帝内经》 ,以 “天人相应”为理论 基础。子午流注理论认为,人的气血按照一定的时 间规律循行于十二经脉,调节人体生理病理活动。 肺在五行中属金,木为金所胜,火为金所不胜,肺 与大肠相表里。在生理状态下,寅卯属木,寅时和 卯时肺气血较旺,巳午属火,巳时和午时肺气血较 弱。在病理状态下,肺病多在属火的巳时和午时加 重,属金的申时和酉时减轻,在属土的辰时、戌 时、丑时和未时多见缓解。

1. 3 肺的昼夜节律

《素问·生气通天论》曰 : “阳气者,一日而 主外,平旦人气生,日中而阳气隆,日西而阳气已虚,气门乃闭” ,指出人体阳气的变化规律,人体 阴阳消长的变化受自然界阴阳变化的影响 。 《素 问·脏气法时论》曰 : “肺病者,下晡慧,日中 甚,夜半静” ,说明随人体阳气节律性变化肺系病 同样表现出同步振荡效应。现代医学研究发现,人 体肺功能指标呈现明显的昼夜变化 [5 ] 。

2 肺系病的病理节律

肺的生理节律的紊乱是引起肺系病发生、发展 和预后的重要因素 。《黄帝内经》有大量内容描述 肺的时间病理节律,认为疾病的病性因时而异,病 位因时而变,预后因时而别 。《素问·阴阳应象大 论》曰 : “天气通于肺” ,指出肺脏受时令等因素 影响较其他脏腑更为明显。如 《素问·四气调神 大论》曰 : “逆秋气则太阴不收,肺气焦满” ,即 是强调肺系病的季节节律特征,秋季肺脏易感邪发 病。疾病在不同季节表现不同证型 。《素问·脏气 法时论》曰 : “肺病者,愈在壬癸,壬癸不愈,加 于丙丁,丙丁不死,持于戊己,起于庚辛” ,亦指出 肺系病在十二时辰的传变特征。肺系病的病理节律 对中医诊断和治疗肺系病具有重要的指导意义。

2. 1 支气管哮喘 ( 哮喘) 的病理节律

从季节节律看,哮喘发病及症状加重时间在不 同证型间有明显差异,证属寒性的哮喘多发于夏秋 季,而属热性的哮喘则多发于秋冬季 [6 ] 。现代医 学研究发现,生物钟基因 Bmal1 通过调节哮喘的常 见病毒性触发因子的肺部抗病毒反应参与哮喘性气 道疾病的发展 [7 ] ,抑制骨髓细胞的应答反应抑制 哮喘的发作,夜间 Bmal1 基因的低表达可能是引起 哮喘在夜间发作加重的原因 [8 ] 。

2. 2 肺癌的病理节律

肺癌的基本病机为本虚标实,痰瘀邪毒积聚, 耗伤气血,痰瘀热毒的病理产物。现代时间生物学 研究表明,肺癌与生物钟的某些核心生物钟基因关 系密切,如生物钟基因 Per2 和细胞周期蛋白 D1 ( cyclin D1) 的表达可作为非小细胞肺癌发生、发 展以及预后的判断指标 [9 ] 。在非小细胞肺癌患者 中,与正常相邻的非癌组织相比,肺癌中生物钟基 因 Per1、Per2、Per3 多呈低表达,且 Per1、Per2、 Per3 基因低表达的患者生存时间较高表达患者短, Per 可能通过甲基化、单核苷酸多态性等方式发挥 作用 [10 ] 。另有研究发现,昼夜节律的破坏可加速 肺癌的发展,生物钟基因 Per2 和 Bmal1 在肺肿瘤 的发展中扮演细胞自主性肿瘤抑制的角色,Per2 或 Bmal1 缺失可提高肿瘤的发生概率 [11 ] 。

2. 3 慢性阻塞性肺疾病 ( COPD) 的病理节律 “旦慧、昼安、夕加、夜甚”是大多数疾病的 昼夜节律变化的共有特性。研究表明,COPD 患者 的肺功能各项指数 ( 第 1 秒用力呼气量、用力肺 活量等) 下午的数值均明显低于早晨,且 24h 内 不同时间段的主要症状有所差异,咳嗽、咯痰、呼 吸困难早晨表现更为严重,而夜间哮喘症状明 显 [12 -13 ] 。COPD 患者肺组织、痰细胞和外周血单 核细胞中,生物钟核心蛋白 Bmal1、Per2 等表达降 低,这些蛋白的低表达与 COPD 患者肺部异常的炎 症反应相关,组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 的减少导致 的分子钟的破坏,是吸烟者和 COPD 患者发生异常 炎症反应的重要原因 [14 ] 。

2. 4 咳嗽的病理节律

咳嗽是由肺失宣降、肺气上逆引起的常见症 状。咳嗽既是一种症状,也是一种独立的疾病 [15 ] , 且具有明显的季节性 。 《素问·阴阳应象大论》 曰 : “秋伤于湿,冬生咳嗽” ; 《素问·生气通天 论》曰 : “秋伤于湿,上逆而咳” ,指出咳嗽多发 于秋季和冬季。四季咳嗽的病机不同,春季多为风 温咳嗽,夏季多为风热咳嗽,秋季多为燥咳,冬季 以风寒咳嗽为主。从十二时辰看,咳嗽常在寅时加 剧,寅时手太阴肺经气血旺盛,正邪相争,故症状 加重。而昼夜节律则表现出白天症状较轻,晚上加 剧的特点 [16 ] 。

2. 5 肺结核的病理节律

肺结核即中医学 “肺痨” ,主要证候为肺阴 虚。现代医学认为,该病是由结核杆菌感染引起的 慢性传染性疾病。研究发现,肺结核患者清晨留痰 阳性检出率高于夜间痰和即时痰,患者咯血多发于 清晨和夜间,且 18: 00—20: 00 时为咯血高峰 期 [17 -18 ] 。流行病学研究发现,我国肺结核的发病 具有明显的季节性和周期性,主要表现为冬春季节 高发和一年一周期的特点 [19 ] 。掌握肺结核的病理 节律有助于控制患者病情和预防疾病的传播。

3 时间治疗学在肺系病的应用

《黄帝内经》曰 : “顺天之时,而病可与期” , 指出如能顺应自然阴阳消长变化,因时制宜,治疗 疾病时将时间因素考虑在内,则可获得更好的疗 效 。《素问·六节藏象论》言 : “谨候其时,气可 与期,失时反候,五治不分,邪僻内生。 ”现代研 究发现,昼夜节律基因与疾病密切相关,许多最常 用的药物都以昼夜节律基因为靶标。如昼夜节律的 核心基因 Per2、Bmal1 均有抑制肺部肿瘤的作用,昼夜节律的紊乱会促进肿瘤的恶化 [11 ] 。临床根据 肺系病的发病节律顺势施治或迎病截治,择时治 疗,能显著提高临床疗效。

3. 1 哮喘的择时治疗

哮喘以气道慢性炎症和可逆性气流受限为主要 特征,具有在夜间或凌晨发作或加重的特点,特别 是在凌晨 4 时左右 [20 ] ,同时其发病亦具有冬春季 节加重的特点。蔡彦等 [21 ] 发现,依据哮喘发病的 子午流注节律特征,按时辰取穴治疗对哮喘气道重 塑的改善情况优于常规取穴。

3. 2 肺癌的择时治疗

在我国肺癌的发病率和死亡率位于恶性肿瘤之 首 [22 ] 。时间医学理论的应用能有效地提高肺癌的 治疗效果,且降低化疗的毒副作用,改善患者的生 存质量 [23 ] 。有学者发现,应用顺铂治疗晚期非小 细胞肺癌,时辰化疗组于每日下午 16 时开始静脉 输注顺铂,常规化疗组于上午 9 时静脉输注顺铂, 虽然两组疗效无明显差异,但时辰化疗组不良反应 较小,明显少于常规化疗组 [24 ] 。余小红等 [25 ] 采用 时辰化疗联合耳穴敷贴、中药浴足治疗非小细胞肺 癌,发现患者 CD3 + 、CD4 + 、CD3 - CD19 + 淋巴细 胞亚群显著升高,患者的免疫功能显著增强。相对 于传统治疗方法,时辰化疗组依据相应的时间节律 进行化疗,结果表明,可减少胃肠毒性、白细胞减 少等副作用 [26 ] 。研究在对肺癌 A549 细胞的抗肿瘤 研究中发现,进行抗肿瘤治疗时,紫杉醇负载聚合 物纳米粒子于光照 15h 时使用效果最好 [27 ] 。

3. 3 COPD 的择时治疗

COPD 是以不可逆的持续性气流受限和慢性炎 症为主要特征的可以预防和治疗的疾病,而吸烟则 是引起 COPD 的重要危险因素之一。研究发现,依 据 COPD 患者症状的时间节律分布趋势,在早上和 夜间给予合适的支气管扩张剂治疗,可获得更好的 疗效 [28 ] 。邓丽金等 [29 ] 遵循子午流注理论,于每日 辰时、亥时行足三里穴位按摩,对 COPD 肺心病患 者的胃肠功能的改善优于常规疗法。将时间因素融 合于穴位埋线治疗 COPD 稳定期患者,发现其效果 优于常规治疗,有效率达 91. 1% [30 ] 。

3. 4 咳嗽的择时治疗

患者咳嗽随季节节律、昼夜节律而变化,病机 不同,证型各异,结合时间节律治疗可获得更好的 疗效。张钟等 [31 ] 在对感染后咳嗽患者中医临床分 型后发现,亥时咳嗽多为脾肺气虚引起,卯时多为 痰湿蕴肺,午时多为风邪犯肺、恋肺,未时多为阴 虚风燥型,酉时多为肝火犯肺型。有学者结合时间 医学理论辨治小儿夜间咳嗽,认为小儿夜间咳嗽主 要病位在肺与肝胆,临床选用四逆散加减,疗效显 著 [32 ] 。

4 小结

时间节律的紊乱与哮喘、肺癌、COPD 等肺系 病的发生、病理变化、诊断治疗具有相关性。中医 时间医学的因时制宜、择时给药原则在指导肺系病 的临床诊断和治疗中可发挥重要作用,但目前此类 研究大多停留在宏观、综合水平上,缺乏深入的微 观研究。近年来越来越多临床医生和研究人员开始 重视时间节律与疾病的关系,研究表明,许多生物 钟核心基因参与了生理节律到病理节律这一过程, 但其作用机制尚不明确,探索时间节律与疾病关系 在微观上的分子作用机制,可能为今后疾病的临床 诊断、治疗提供新的思路。

来源:中医杂志 作者:王小乐 朱洁 李泽庚 林先刚 刘长安
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