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脓毒症心肌损伤机制及中医药诊疗现状

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-05-01
脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症。 其病原微生物包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等。 2016 年发布的脓毒症 3. 0 版本的最新诊断标准为 由感染引起的器官功能障碍,其中器官功能障碍 用 SOFA 评分≥2 分来判断 [1 ] 。脓毒症的患病率为 288/10 万人/年,且呈逐年上升的趋势,全球每年 大约有 530 万例患者死于脓毒症或重度脓毒症 [2 ] 。 近几年来抗感染治疗和器官支持技术取得了一定 进步,脓毒症的病死率仍高达 20% ~ 80% [3 ] 。研 究表明,器官功能损伤是脓毒症死亡的主要原 因 [4 ] ,其中心肌损伤是导致脓毒症死亡的重要原 因之一 [5 ] 。然而,脓毒症心肌损伤的机制比较复 杂,与遗传、分子、代谢和血流动力学等多方面 密切相关。

1 脓毒症心肌损伤的表现

脓毒症引起心肌功能的抑制主要以心脏收缩 和舒张功能损害,以心脏扩大、左室射血分数下 降、对容量负荷收缩反应性的降低、收缩峰值压 力/收缩末期容积比值下降为主要特征 [6 ] 。左右心 室功能方面: 外周血管阻力降低,导致左室后负 荷降低。同时左室射血分数下降,左室舒张末期 容积降低 [7 ] 。左室舒张功能障碍或左心室顺应性 下降严重影响了心室的扩张以及对液体复苏后需 要上升的每搏量,从而导致肺水肿的发生以及肺 动脉高压 [8 ] ,右室后负荷因急性肺损伤导致肺血 管阻力增加。心脏超声(UCG)被认为是评估脓毒 症心肌抑制的金标准 [9 ] 。脓毒症患者,若超声示 心脏功能下降和(或) 室壁水肿,左室射血分数 (LVEF) 小于 0. 50,则称为脓毒症心肌抑制 [10 ] 。 心肌抑制可分为轻度(0. 4≤LVEF < 0. 5)、中度 (0. 3≤LVEF <0. 4)、重度(LVEF <0. 3)不同程度。 然而,LVEF 反应的是左室后负荷以及左室收缩力 之间的匹配关系,左室功能受抑可被降低的后负 荷所掩盖,而表现为正常的左室功能 [11 ] 。

2 脓毒症心肌损伤的标志

2. 1 血液标志物检测

临床中常用的标志物有肌酸肌酶(CK)、B 型 利钠肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK- MB)、肌钙 蛋白 I(cTn- I) 以及心脏型脂肪酸结合蛋白 (H- FABP)等。CK- MB 能较早期反映心肌的损伤,但 其敏感性和特异度均较差。cTn- I 是横纹肌上的结 构蛋白,其相对分子质量较小,在心肌细胞质中 呈游离状态 [12 ] 。cTn- I 不能穿透完整心肌细胞膜, 因此在健康人血内 cTn- I 几乎无法检测到。一旦心 肌细胞受损时,cTn- I 可在 5 ~8 h 增高,12 ~24 h 可达顶峰,并能维持 7 ~10 d,具有足够的时间诊 断窗。因此,cTn- I 是目前诊断心肌损伤的高敏感 和高特异性的生化标志物 [13 ] 。临床上联合应用 CK- MB 和 cTn- I 可以更好地评估心肌损伤程度。随 着检验技术的进步及检测方式的提升,检测出比 普通肌钙蛋白更为敏感的标志物—超敏肌钙蛋 白 [14 ] 。研究报道,在急性心肌梗死中,3 ~ 6 h 即 可显著升高 [15 ] 。然而在脓毒症引起的心肌损伤中, 该标志物未见显著的效果。可能脓毒症心肌损伤 与心肌梗死的机制不同 [16 ] 。研究发现,伴有心功 能不全的脓毒症患者 BNP/NT- BNP 水平升高 [17 ] 。 心室扩张可导致 BNP 释放入血,其他因素也导致 BNP 水平升高。脂多糖(Lps)、TNF- α 和 IL- 1β 刺 激心室 BNP mRNA 的表达,同时降解 BNP 的中性 肽链内切酶活力下降,二者都导致 BNP 水平升 高 [18 ] 。NT- proBNP 是 BNP 激素原分裂后没有活性 的 N- 末端片段,与 BNP 相比,半衰期更长,更稳定,其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮 存的 BNP 释放,因此更能反映 BNP 通路的激活。 NT- proBNP 在脓毒症患者血浆中水平升高,且与 cTn- I 成正相关,两者升高越明显病情越危重,可 作为判断心肌是否受损的指标 [19 ] 。H- FABP 与当 前诊断心肌损伤的 “金标准”肌钙蛋白有着更好 的敏感性,在心肌损伤的 1 ~3 h 内,血中 H- FABP 浓度就明显升高,6 ~8 h 即可达到峰值,24 ~30 h 后可回落至正常范围 [20 ] 。

2. 2 心肌结构的改变

Takasu 等 [21 ] 通过对因脓毒症死亡的 39 例患者 进行心脏和肾脏的快速取材,进行免疫组化及电 镜观察发现,间质纤维化和心肌细胞肥大,局灶 性心肌细胞线粒体膜损伤,线粒体嵴结构改变(空 泡和塌陷),然而很少出现细胞死亡,且自噬体在 大多数样品中并不常见,表明自噬不是脓毒症心 肌细胞修复或细胞死亡的主要机制。在另一项研 究中,Smeding 等 [22 ] 将小鼠进行盲肠结扎和穿刺以 诱导败血症,48 h 后用电子显微镜评估线粒体完 整性,结果电子显微镜检查发现广泛肿胀的线粒 体破裂的外膜,自噬体和内部空间的空泡化。 Celes 等 [23 ] 通过共聚焦显微镜发现 CLP 诱导的小鼠 脓毒症 24 h 后心脏形态发生了改变,其表现为心 肌细胞肿胀和弥散的局灶性心肌细胞崩解,伴随 着肌动蛋白/肌球蛋白收缩结构的局部破坏。白静 等 [24 ] 观察 CLP 诱导的脓毒血症大鼠心肌超微结构, 发现在术 6 h 开始出现局部肌原纤维排列疏松,术 后 12 h 闰盘间隙增宽,线粒体呈空泡化多见,术 后 24 h 肌原纤维排列紊乱,局灶性肌丝溶解、断 裂、线粒体空泡化明显,大部分线粒体破裂,肌 浆网扩张,闰盘间隙增宽。郑晓丽等 [25 ] 同样发现 经 CLP 诱导的脓毒症大鼠可见心肌细胞肥大、水 肿及炎性细胞浸润,心肌细胞结构松散、紊乱, 心肌细胞排列紊乱。

3 脓毒症心肌损伤的机制

3. 1 Toll 样受体( TLRs)

TLRs 是存在于固有免疫中的模式识别受体, 并通过激活核因子(NF- κB)加剧对细菌感染的过度 炎症反应。TLR 相关基因(TLR2,3 和 4)被证实参 与了最近研究中的败血症诱导的心脏功能障碍。 其中 TLR4 是 TLR 家族中研究最多的成员。脓毒症 时由于内毒素(LPS)的刺激,机体内 TLR4 在 CD14 和 MD- 2 的协同参与作用下,将信号转导进入胞 内,NF- κB 被快速激活,激活的 NF- κB 快速移至胞 核,同时启动多种炎性因子的转录,产生过量的炎 性因子对组织和器官造成损害 [ 26 ] 。来自 TLR4 缺陷 小鼠的研究证实了 TLR4 在介导嗜中性粒细胞迁移 吞噬功能,减轻炎症,减少活性氧产生和增强细菌 清除方面的重要作用 [ 27 ] 。另有研究表明敲除 TLR3 可抑制心肌细胞 Fas/FasL 介导的凋亡信号途径 [ 28 ] 。 TLR2 增加了心肌和血清心脏抑制因子的水平,削弱 了中性粒细胞的迁移功能,从而加剧了心肌损 伤 [ 29 ] 。以上研究表明,TLRs 在脓毒症心肌损伤中 的作用并非如既往认知中 “损伤/保护”的单一模 式,而是多通路、多系统、多层次的相互作用。

3. 2 细胞因子

导致脓毒症心肌损伤的主要因子有肿瘤坏死 因子(TNF- α)白细胞介素 1β(IL- 1β)和 IL- 6。TNF- α 是脓毒症早期主要炎症因子,与心肌收缩和舒张 障碍有关 [30 ] 。早期动物实验研究表明,小鼠单克 隆抗 TNF 抗体的给药可以暂时改善感染性休克患 者的心室功能 [31 ] 。IL- 1β 是由单核细胞、巨噬细胞 和中性粒细胞受 TNF- α 刺激后产生,且二者有协 同作用,抑制心肌收缩力。另有研究 [32 ] 在体外实 验分离出大鼠心室肌细胞作为研究心肌收缩力的 模型,体内实验抽取脑膜炎球菌脓毒症患儿的全 血,证实 IL- 6 通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶途径 产生的负性肌力作用,并提出了一种新的逆转心 肌功能障碍的方法。

3. 3 线粒体功能障碍和氧化应激

肌细胞在脓毒症患者及动物模型中均表现出 线粒体超微结构损伤 [13- 14 ] 。在脓毒症期间发生的 细胞色素 C 氧化酶的非竞争性抑制,阻断了氧化 磷酸化的过程和抑制了 ATP 的产生 [33 ] ,进一步研 究发现其主要影响线粒体电子传递链酶复合物活 性,动物实验显示电子传递链中酶的活性下降 [34 ] , 细胞不能利用氧合产生 ATP,产生大量活性氧从而 抑制氧化磷酸化过程,导致脓毒症相关的心肌抑 制。当线粒体功能障碍持续存在时,损伤的心肌 细胞产生 ROS,而 ROS 介导的氧化应激介导线粒 体损伤,加速线粒体功能障碍 [35 ] 。在动物实验中 已经证明,清除过氧化物可以阻止线粒体功能异 常,改善心脏收缩功能。然而在人体上是否也能 产生相同的作用需要进一步研究。

3. 4 钙调节紊乱

在正常状态下,细胞外钙离子通过 L 型通道进入心肌细胞,释放肌浆网内钙离子,与肌钙蛋 白相结合,并通过 ATP 水解激活心肌收缩 [36 ] 。在 脓毒症诱导的心肌损伤中,L 型钙通道密度降低, 由于蛋白的磷酸化紊乱,造成钙吸收障碍,肌丝 钙敏感性和对 ryanodine 受体反应性降低 [37 ] 。此 外,损伤相关的分子如 HMGB- 1 通过 TLR4- ROS 信 号途径增强肌浆网(Sarcoplasmic reticulum,SR)钙 泄漏,然后钙瞬变和心肌细胞收缩性下降。因此, 抑制 TLR4 或使用抗氧化剂可防止 SR 漏钙增加, 从而减轻心肌功能障碍 [38 ] 。

3. 5 一氧化氮( NO)

NO 由一氧化氮合成酶(NOS)产生,以组成型 (NOS1,NOS3)和诱导型(NOS2)形式存在。在早 期脓毒症心肌抑制中,NOS1 和 NOS3 诱发了 NO 池,产生大量的 NO [39 ] 。大量 NO 可抑制呼吸链复 合物,导致大量活性氧产生,持续抑制心肌 [40 ] 。 研究表明 NOS2 可能介导晚期脓毒症中发生的心肌 抑制。NO 对心肌抑制的另一个副作用是 NO 代谢 产生的过氧亚硝酸盐,研究显示其可能通过影响 线粒体通透性转换孔的功能,从而导致线粒体功 能障碍 [41 ] 。

4 中医对脓毒症心肌损伤的认识

4. 1 病因病机

古代文献中没有直接与脓毒症心肌损伤相关 病名的记载,但依其临床表现,当属中医学 “心 悸 ”“胸痹” “喘证” “水肿”等范畴,脓毒性休 克和多脏器功能障碍则属于 “厥证” 、 “脱证” 。 《黄帝内经 》《伤寒论 》《温病条辨 》《温热论》等 专著皆以研究感染性疾病为主。经过几千年的临 床实践,中医药在防治脓毒症、器官损伤方面积 累了丰富的经验。中医药防治脓毒症有其优势, 当代医家在前人论述的基础上,对脓毒症心肌损 伤的病因病机论治更加丰富。目前对脓毒症的病 机认识主要有毒热内蕴、瘀血阻络、正气不足和 腑气不通等观点。

4. 1. 1 三证三法: 王今达等 [42 ] 认为毒热、血瘀、 急性虚证是脓毒症的基本病机,清热解毒、活血 化瘀、扶正固本是其基本治法,提出了 “三证三 法”是治疗脓毒症的基本大法。研究 [43 ] 发现 “三 证三法”的辨证论治体系可以通过多途径、多方 位作用于心肌,对脓毒症心肌抑制患者产生全面 保护作用。针对全身炎症反应综合症和多器官功 能障碍综合征可采用 “菌毒并治”理论及细菌、 内毒素、炎性介质并治 [44 ] 。李银平等 [45 ] 将 “三证 三法”与 “菌毒并治”结合起来,提出了 “四证 四法” 。从中医理论讲感染属于毒热证范畴,感染 后炎症介质的释放能直接或间接损伤心肌细胞 [46 ] , 临床运用清热凉血解毒、活血化瘀、益气固本药 物后可明显减轻心肌抑制,改善心功能。

4. 1. 2 正虚毒损、络脉瘀滞: 刘清泉教授结合六 经、卫气营血对脓毒症进行辨证,提出脓毒症的 中医病机为正虚毒损、络脉瘀滞,正气不足、毒 邪内蕴、络脉瘀滞是脓毒症形成的关键。刘教授 认为本病应归属于中医伤寒、温病的范畴,六经 辨证、卫气营血辨证、脏腑辨证、八纲辨证对于 本病都有非常重要的指导意义 [47- 48 ] 。毒邪分内毒 和外毒,内毒主要包括代谢废物、病理产物、生 理物质,外毒主要有外感六淫毒邪,或外伤、烫 火伤、中毒等,其中内毒是至虚的主要原因。外 来之毒扰乱机体正常代谢及功能,入里化热,变 生热毒,热毒煎熬血液,加之气虚无以行血,则 血流瘀滞,凝滞心脉,心肌功能异常而见心脏射 血分数下降和血流动力学的改变。正虚难以抗邪 外出,而致毒热、瘀血和痰浊积于体内,毒邪进 一步危害机体。络脉分布广泛,遍及周身,全身 各脏器通过经络互相连续。络病具有易滞易瘀, 易入难出、易积成形的特点。毒邪一旦进入身体, 就可随络脉中气血的运行而进入全身各脏器,因 此脓毒症可导致全身多脏器功能障碍,包括心肌 抑制 [49 ] 。由于脓毒症正虚而邪盛,毒邪可由表浅 之阳络迅速深入阴络,成为主要的病变位置。因 此,解毒、排毒、通络应贯穿于脓毒症治疗始终, 扶正解毒通络、分层扭转是脓毒症的主要治则。

4. 2 理法方药

4. 2. 1 清热解毒法: 脓毒症患者早期运用清热解 毒药,祛邪透外,减轻炎症反应,可有效截断病 情的发展,保护脏器的功能。冷建春等 [50 ] 将 38 例 脓毒症患者随机分为治疗组(西医常规治疗加清瘟 败毒饮)18 例和对照组(西医常规治疗)20 例,疗 程7 d,分 别 比 较 治 疗 前 后 中 医 症 状 积 分、 APACHEⅡ评分以及外周静脉血 TNF- α、IL- 1、IL- 6 和 IL- 10 水平的变化。结果显示: 治疗组比对照 组 TNF- α、IL- 1、IL- 6、IL- 10 水平及 APACHEⅡ评 分下降更明显(P <0.05)。清瘟败毒饮可有效调节 TNF- α、IL- 6、IL- 1 和 IL- 10 水平,抑制过度炎症反 应,减轻心肌抑制,改善心功能。奚希相等 [51 ] 将 50 例脓毒症邪陷肺卫证患者按随机数字表法随机 分为西医组与中西医组(西医常规加清瘟败毒饮) 各 25 例,3 d、7 d观察 APACHE Ⅱ评分、CRP、 WBC、中医证候评分、退热时间等各项目变化。 结果显示: 清瘟败毒饮可明显缩短退热时间,降 低 APACHEⅡ评分、CRP、WBC、中医证候评分 等,有效截断了卫气营血入里化热的转变,保护 了心肺等其他脏器。

4. 2. 2 化瘀通络法: 脓毒症患者早期未能祛邪外 透,毒热入络,炼液化痰,阻塞脉络,进一步加 重炎症介质的释放,抑制心肌功能。临床研究中 运用王今达教授研制的血必净注射液可有效减轻 炎症反应,减轻脏器损害。茅尧生等 [52 ] 将 49 例脓 毒性休克患者分为血必净组(25 例)和对照组(24 例),记录治疗前和治疗后血流动力学指标检测和 氧代谢。血必净组在治疗后各时间点 HR、MAP、 CVP、MPAP、PVR、CO、SVR 和 Lac 均较治疗期 和对照组显著变化(P <0. 05)。研究表明: 血必净 注射液能迅速逆转脓毒性休克的血流动力学异常, 明显改善外周血管功能,降低肺血管阻力,改善 心功能。曾凡杰等 [53 ] 将 54 例伴有心肌损伤的脓毒 症休克患者分为对照组(27 例)和观察组(27 例)。 对照组在西医常规治疗上并予以乌司他丁(20 万 U,2 次/d,连续7 d)抗炎治疗; 观察组在对照组治 疗基础上加用血必净注射液(50 mL,2 次/d,连续7 d)。2 组治疗 7 d 后 cTn- I、BNP 及 CK- MB、LDH, 炎症 指 标 TNF- α、IL- 6 水 平 均 有 所 下 降 ( P < 0. 01),但与对照组比较,观察组加用血必净后各 项指标下降更明显,差异有统计学意义 ( P < 0. 01)。血必净注射液通过降低体内炎性细胞水 平,抑制过度炎症反应,对心肌产生保护作用。 4. 2. 3 扶正固脱法: 扶正,尤其是补气通阳,使 阳气畅达,恢复络脉出入自由、充盈满溢的正常 状态,有利于抗邪而出,防止内生毒邪的进一步 损害。郭楠等 [54 ] 将 28 例脓毒症休克患者随机分为 2 组,在给予常规西药治疗的基础上加用生脉注射 液和参附注射液(大剂量 A 组,小剂量 B 组),大 剂量组 A 组可在更短的时间内纠正休克和组织缺 氧状态,增加血压和尿量,减少血管活性药物用 量及用药时间。由此可见,针对脓毒性休克患者, 应用生脉、参附注射液,发挥其益气益阴、固阳 固脱之功效,在改善心肌功能、加强脏器功能保 护上,具有积极作用。邹捍东等 [55 ] 在给脓毒症患 者抗集束化治疗基础上同时加用参附注射液。研 究显示: 参附组和对照组的脓毒症患者血 cTn- I 和 NT- proBNP 均有明显升高,随着 ICU 脓毒症集束化 治疗的进行,血 cTn- I 和 NT- proBNP 水平呈下降趋 势。而在相同观察时点(24、48、72 h),参附组的 患者血 cTn- I 和 NT- proBNP 水平明显低于对照组, 结果提示参附注射液可以有效减轻脓毒症患者的 心肌损伤。刘涛等 [56 ] 在常规集束化治疗的基础上 给予参附注射液 50 mL/次,10 mL/h,2 次/d,疗 程 7 d。2 组治疗后第 1 天 NT- proBNP、cTn- T 即开 始升高,均呈上升趋势,第 3 天时逐渐回落,第 7 天时降至最低,参附组的下降程度明显低于对照 组。参附注射液可显著抑制 NT- proBNP 及 cTn- T 升 高,减轻脓毒症患者心肌损伤,增加心肌收缩力, 改善心功能。

5 小结与展望

心肌损伤后的功能抑制是脓毒症死亡的重要 原因之一。脓毒症引起心肌损伤主要表现为左右 心室功能的障碍,较早表现在左室射血分数的下 降,其次为左右心室舒张功能的障碍。脓毒症心 肌损伤标志物的研究也伴随着检验技术的进步及 检测方式的提升而更为灵敏,然而在临床中,单 纯的依靠一种标志物很难对心肌损伤进行准确地评 价,往往需要多个标志物联合才能更准确评估心肌 损伤的程度。在动物及人体脓毒症心肌细胞的超微 结构中均发现了心肌细胞的水肿,结构的破坏及线 粒体的损伤,直接证实了脓毒症引起的心肌损伤。 脓毒症心肌损伤的机制与 TOLL 样受体、细胞因子、 线粒体功能障碍和氧化应激等密切相关。在中医理 论指导下中医药的介入能明显降低 cTn- I、NT- proBNP、TNF- α、IL- 6 等抑制因子和炎症指标,减 轻心肌抑制,改善心功能,降低 APACHE Ⅱ 评分。然 而,中医药对脓毒症心肌损伤相关病死率并没有明 显降低。因此,深入地研究脓毒症引起的心肌损伤 仍将是未来研究的重要方向。

来源:北京中医药 作者:王东东 吴彦青 王晓鹏 刘清泉 郭玉红
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