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“肾精-骨质疏松-骨髓间充质干细胞”理论探讨

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-01-19
肾精即肾中所藏之精 , 《素问·六节藏象论》 中就有 “肾者,封藏之本,精之处也”的记载。 中医理论中的肾精有两种含义,一是指先天之精, 来源于父母,受后天水谷精微充养,是形成生命的 原始物质,如 《灵枢·经脉》云 : “人始生,先成 精” ; 二是指后天之精,由水谷精气及自然界清气 在五脏六腑气化作用下形成的精微物质,对维持生 命活动有重要作用,如 《素问·上古天真论》所 言 : “受五脏六腑之精而藏之” 。先天之精和后天 之精两者相互资生,相互为用,共同发挥繁殖生 命、促进机体生长发育、生髓化血和濡养脏腑的生 理作用。肾精充盛,机体发育正常,生命力旺盛, 气血调和,脏腑功能正常; 肾精虚损,则其濡养功 能不足,表现出各种不同的病理状态,如骨质疏 松、痴呆等。

1 肾精与骨质疏松症的关系

骨质疏松症是以骨组织显微结构受损,骨矿成 分和骨基质等比例不断减少,骨质变薄,骨小梁数 量减少,骨脆性增加和骨折危险度升高为主要病理 表现的全身性骨代谢障碍疾病 [1 ] 。根据其症状可 归属中医学 “骨痿” “骨痹”或 “腰背痛”等范 畴 。 《医经精义·中卷》云 : “肾藏精,精生髓, 髓养骨” ,提示肾精与骨、骨髓和骨质疏松症有着 极其密切的关系。

1. 1 肾精与骨生理上密切相关

中医理论认为,肾藏精,精生髓,髓居于骨腔 中,以滋养骨骼 。《素问·宣明五气》云 : “肾主 骨 ” ,《素问·阴阳应象大论》曰 : “肾生骨髓” , “其充在骨” ,说明骨的生长发育有赖于肾中精气 的滋润和充养。现代医学研究认为,中医学的肾与 现代解剖学的肾脏、肾上腺、内分泌系统有关,肾 脏具有合成和分泌 “钙动员素”- 1 25- 二羟维生素 D 3 的功能,并可调节体内钙、磷代谢,因此,肾 是骨的生化之源 [2 ] 。肾中精气通过天癸的作用影 响骨骼的强弱,而天癸有类似性激素的作用,肾精 中的性激素可促进骨骼钙化、成熟,同时也能加速 骨折的愈合 [3 ] 。由此可见,肾精与骨在生理上密 切相关。

1. 2 肾精与骨病理上相互影响

肾精亏虚会导致骨髓生化无源,骨骼失养而致 骨骼脆弱,导致骨病的发生 。 《灵枢·本神》曰: “精伤则骨酸痿厥 ” ; 《素问·痿论》曰 : “肾气热, 则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿” ,均强调肾 精亏虚,精气不足,肾精化生骨髓减少,可致骨髓 失养而发为骨骼疾病。反之,骨骼的病变亦可以伤 及骨髓,累及肾。现代医学研究表明,骨具有分泌 成纤维细胞生长因子 23 及骨钙素的作用,前者矿 化期随着成骨细胞及骨细胞分泌,进入血液作用于 肾脏,可减少肾小管对磷的重吸收,从而降低血 磷,后者具有调节能量代谢的作用 [4 ] 。随着年龄 的增长,骨的活动降低,骨丢失加速,将导致一系列衰老性变化,如骨质疏松。将成年小鼠人为骨折 的实验研究结果发现,小鼠睾丸出现退行性改变, 类似中医肾精亏虚 [5 ] ,说明骨折可以伤及肾并引 起肾虚。由上论述可知,骨的生理病理为肾所主, 肾之精气的盛衰决定骨的强弱。

1. 3 肾精亏虚与骨质疏松症密切相关

中医学认为,肾主骨生髓,骨髓为肾精所化 生,若肾精充足,生化有源,骨髓充盈,骨骼得 养,则生长发育正常,骨骼强健有力。老年人肾精 渐衰,骨髓生化无源,不能充养骨骼而致骨髓空 虚,则可导致骨质疏松症的发生。因此,肾虚是导 致骨质疏松症的主要病机。现代医学研究证实,肾 虚与骨质疏松症密切相关。如流行病学调查显示, 骨质疏松症的发病以肾虚患者最为明显 [6 ] 。关于 绝经后骨质疏松症生存质量和中医证型的相关性研 究表 明,骨 质 疏 松 症 患 者 中 肾 虚 发 病 率 高 达 84. 7% [7 ] 。实验研究表明,补肾中药能提高骨质疏 松大鼠血清雌二醇含量,增加骨密度,从而改善骨 的内部构造 [8 ] 。临床研究亦显示,补肾中药能明 显改善骨密度,降低骨转化率,减轻骨质疏松症引 起的骨性疼痛,改善患者生存质量 [9 ] 。以上研究 均证明了肾精盛衰与骨质疏松症的密切联系。

2 肾精与骨髓间充质干细胞 ( BMSCs) 的关系 BMSCs 是一种多潜能成体干细胞,主要存在 于人体骨髓,在特定环境下能向成骨转化,属于中 医学 “精” “髓”范畴 [10 ] 。现代医学研究发现, BMSCs 在细胞增殖、分化、生物发育机制等方面 与中医学 “肾精”在生命个体中的生长、发育、衰 老等过程有相似之处,肾精的主要功能几乎都可以 从 BMSCs 的增殖、分化特征中得到体现 [11 ] 。

2. 1 肾精和 BMSCs 来源相似

肾精是禀受父母的生殖之精,是胚胎发育的原 始物质,正如 《灵枢·本神》所云 : “生之来谓之 精,两精相搏谓之神” 。而 BMSCs 来源于精子与卵 子结合而成的受精卵,即全能干细胞,受精卵植入 子宫壁内发育形成胚胎干细胞,胚胎干细胞能够分 化成人体各组织器官的干细胞,继而分化为成前体 细胞,最终分化为人体各部位的终末细胞 [12 ] 。由 此可见,两者均由父母之精化身而成形,从某种程 度来说,两者来源相似。

2. 2 肾精和 BMSCs 功能相同

具体主要体现在以下四个方面。第一,肾精和 BMSCs 均是构成人体的基本物质 [13 ] 。中医学认为, 肾为先天之本,生命之源,肾精能够促进机体的生 长发育,维持组织、器官正常结构和功能。现代医 学认为,BMSCs 属于多潜能干细胞,具有强大的 增殖及多向分化能力,对于促进组织、器官的发育 及维持其正常结构和生理功能有重要作用。第二, 肾精和 BMSCs 对人体的生长发育有重要的影响。 中医学认为,肾精的充盈与否直接影响到人体的生 长发育 , 《素问·上古天真论》曰 : “丈夫三八, 肾气平均,筋骨劲强,故真牙生而长极; 四八,筋 骨隆盛,肌肉满壮; 五八,肾气衰,发堕齿槁; 六 八,阳气衰竭于上,面焦,发鬓颁白; 七八,肝气 衰,筋不能动,天癸竭,精少,肾藏衰,形体皆 极; 八八,则齿发去” ,即详细描述了肾精与人体 生、长、壮、老、已生命规律的密切关系。而现代 医学认为,在人体生长发育过程中,BMSCs 从幼 年时期至成年期逐渐增长,达到高峰后处于相对平 稳状态,到老年时 BMSCs 数量逐渐减少,其分化 能力及生物学功能均下降,尤其是成骨细胞减少而 脂肪细胞增多,骨组织不断丢失、骨含量减少,从 而引起骨质疏松、骨关节炎等疾病 [14 ] 。第三,肾 精和 BMSCs 与骨髓联系密切。中医学认为,肾藏 精,精生髓,髓养骨,肾中精气可以化髓充骨,滋 养和推动骨骼的生长发育,肾精充足则骨骼强壮。 现代医学认为,BMSCs 主要来自于骨髓,构成骨 髓的微环境,在体内特定因素的诱导下,BMSCs 可分化为骨原性干细胞、成骨细胞直至骨细胞,从 而维持骨的正常结构 [15 ] 。第四,肾精和 BMSCs 与 血的生成关系密切。中医学认为,肾精的充盈有赖 于血液的滋养,而血的化生有赖于肾中精气的气 化,精和血之间这种相互资生、相互转化的关系称 为 “精血同源” 。现代医学认为,BMSCs 与造血干 细胞均来自于骨髓,两种干细胞相互影响、相互作 用,共同参与造血微环境的构建,维持造血功 能 [16 ] 。由此可见,肾精的功能在某种程度上与 BMSCs 的特性相一致,BMSCs 可能是肾精在细胞 水平上的表现形式 [17 ] 。

2. 3 补肾中药具有干预 BMSCs 的作用

现代医学研究证实,肾精与 BMSCs 的关系可 以通过补肾中药干预 BMSCs 来体现,补肾中药能 够促进 BMSCs 的增殖并诱导其向成骨分化,促进 骨的形成 [18 ] 。研究显示,补肾复方六味地黄丸、 金匮肾气丸对 SD 大鼠骨髓 BMSCs 增殖均有促进作 用 [19 ] 。补肾中药含药血清可明显促进 BMSCs 向成 骨细 胞 分 化,并 可 上 调 成 骨 细 胞 骨 质 疏 松 症GmRNA及骨质疏松症 G/RANKL 比率,从而促进 成骨过程 [20 ] 。单味补肾中药对 BMSCs 的促成骨化 同样有效,如淫羊藿水提取物可促进 BMSCs 骨向 分化,并上调 TGF- β 1 和 BMP- 2 的表达 [21 ] ; 杜仲 药物血清能刺激 BMSCs 增殖、促进其向成骨细胞 分化 [22 ] 。以上研究从另一个角度验证了肾精与 BMSCs 密切相关。

3 骨质疏松症与 BMSCs 的关系

BMSCs 及其功能可能是肾精在细胞水平上的 表现形式,肾精亏虚导致的骨质疏松症必定影响到 BMSCs 及其功能。肾主骨生髓的作用可通过促进 BMSCs 增殖分化这一环节实现。

3. 1 骨质疏松症发病与 BMSCs 的关系 BMSCs 在特定诱导条件下向成骨分化的特性 为骨的生长和修复提供了细胞来源。当 BMSCs 向 成骨分化的能力下降时,会造成成骨细胞的不足, 从而导致骨形成下降,发生骨质疏松症。中医学认 为,骨髓由肾精所化生,肾精是骨髓形成的物质基 础。随着人体的生长发育,肾精由初生到盛壮,再 到逐渐衰退,渐渐使精血枯竭,骨髓生成不足,骨 骼失养,从而引起骨质疏松症。由此可见,BMSCs 不足与肾精亏虚均是骨质疏松症病理表现形式,因 此,应用 BMSCs 替代或修复减少的 BMSCs 将会给 骨质疏松症的治疗带来新思路。

3. 2 BMSCs 疗法在骨质疏松症中的应用 补充体内 BMSCs 的不足主要有两条途径。一 是外源性途径,即从外部植入 BMSCs 以补充缺损 的 BMSCs。目前研究已证实,BMSCs 移植可以治 疗骨质疏松症。如 BMSCs 移植对去卵巢骨质疏松 大鼠骨密度影响的实验结果显示,与卵巢切除组相 比,BMSCs 移植组大鼠股骨、腰椎及全身骨密度 均明显提高,骨小梁数量和骨小梁厚度也显著增 加 [23 ] 。另有研究证实,BMSCs 的植入能够有效增 加局部骨量,提高骨密度,纠正骨代谢失衡,减少 骨量丢失,促进骨形成,有效改善骨质疏松 [24 ] 。 尽管局部移植 BMSCs 可有效改善骨质疏松,但是 由于 BMSCs 在体内的作用机制仍不明确,诱导干 细胞的最佳条件、移植时机、是否致瘤等问题尚不 明晰,使得 BMSCs 移植治疗骨质疏松症的疗效及 安全性仍有待验证。二是内源性途径,即通过激活 内源性 BMSCs,促进其增殖并诱导其向成骨分化, 从而促进骨形成,改善骨代谢。在内源性途径中补 肾中药具有独特的优势。研究表明,补肾中药提取 物、有效单体或复方均可有效地提高 BMSCs 的活 性,促进其增殖,降低其凋亡率,并诱导其向成骨 分化,其作用机制可能为补肾中药可调控 MAPK、 Wnt、Notch、雌激素受体等多种信号通路途径,直 接或间接地影响 BMSCs 向成骨分化 [25 ] 。

4 结语

“肾藏精,精生髓,髓主骨”理论是中医肾藏 象理论的核心内容之一,这一理论为骨质疏松症的 防治提供了坚实的基础,结合现代医学研究手段对 其科学实质进行深入探讨,是实现中医理论研究现 代化与国际化的重要途径之一。干细胞是 21 世纪 医学领域的研究热点,近年来,随着 BMSCs 理论 的不断发展与成熟,BMSCs 在骨组织工程研究中 发挥的作用越来越重要。将传统的中医 “肾藏精” 理论与现代医学 BMSCs 理论相结合,使从微观物 质水平探索中医基础理论的科学内涵成为可能。 “肾精- 骨质疏松- 骨髓间充质干细胞”理论,围绕 中医 “肾藏精”理论精华,结合现代科学研究前 沿,为骨质疏松症的防治提供了新的理论依据,同 时也为 “肾藏精” 理论的发展赋予了新的科学内涵。

来源:中医杂志 作者:赖满香 廖利平 谭玮璐 孙晓生
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